データを使用した異所性妊娠の非侵襲的診断バイオマーカーの同定

Scientific Reports volume 12、記事番号: 19992 (2022) この記事を引用

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現在、子宮外妊娠の診断は主に経膣超音波検査とβ-hCGに依存しています。 ただし、これらの方法では診断と治療時間が遅れる可能性があります。 したがって、子宮外妊娠 (EP) の早期診断のための血清学的分子マーカーをスクリーニングすることを目的としました。データ非依存取得 (DIA) プロテオミクスを使用して、子宮内妊娠 (IP) グループと EP グループ間で異なる血清中のタンパク質を選択しました。 次に、これらの異なるタンパク質の発現レベルを酵素免疫吸着法により測定しました。 血清バイオマーカーの診断値は受信者動作特性曲線分析によって評価されました。GSTO1、ECM-1、およびβ-hCGは、EP群とIP群の間で有意な差を示しました(P<0.05)。 GSTO1/ECM-1/β-hCG の組み合わせの曲線下面積は 0.93 (95% CI 0.88 ～ 0.99)、感度は 88.89% (95% CI 73.94 ～ 96.89)、特異度は 86.11% (95%) でした。 % CI 70.50–95.33)、尤度比は 6.40。GSTO1/ECM-1/β-hCG の組み合わせは、EP の早期診断のための可能なアプローチとして開発される可能性があります。

子宮外妊娠（EP）は、子宮の外、最も一般的には卵管で起こる妊娠として定義されますが、卵巣、腹腔、子宮角でも起こる可能性があります1。 子宮外妊娠の有病率は全妊娠の 2% と推定されており、妊婦の死亡の重大な原因となっています 2。 現在でも、妊娠に関連する罹患率の 6% を占めています 3。 子宮外妊娠の典型的な症状は、月経の停止、突然の腹痛、性器出血です4。重篤な場合には、失神、ショック、さらには死に至る場合もあります4。 したがって、子宮外妊娠の診断と早期治療は特に重要です。 現在、子宮外妊娠の診断は主に経膣超音波検査とヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニット（β-hCG）の定量的測定に依存しています5。 しかし、実際には、患者は腹痛と性器出血が起こってからしか医師を受診しないため、診断と治療時間が遅れやすくなります。 さらに、現在の診断方法は病院で行わなければなりませんが、子宮外妊娠の害を大幅に軽減するために、家庭で使用できる子宮外妊娠の早期スクリーニング方法を開発したいと考えています。したがって、子宮外妊娠の早期警告とより適切な診断が可能になります。子宮外妊娠は喫緊の課題です。

過去 20 年間、研究者らは子宮外妊娠の血清学的マーカーを探索してきましたが、さまざまな困難によりこれまでほとんど進歩がありませんでした。 現在、β-hCG は依然として臨床現場で最も広く使用されている血清マーカーですが、単一の血清 β-hCG レベルは妊娠のみを反映し、妊娠位置を反映することはできません。 したがって、血清β-hCGは子宮外妊娠の診断には適していません。

子宮外妊娠をより適切に診断するために、いくつかの研究が実施され、プロゲステロン、VEGF、インヒビン A、アクチビン A、またはプロゲステロン、β-hCG、CA125、CD3 + T 細胞の割合の組み合わせなど、いくつかの指標が特定されています6 。 2007 年に、Florio ら。 は、アクチビン A を異所性妊娠の予測に使用できることを最初に報告しました 7。 検出限界を 0.37 ng/mL に設定した場合、感度と特異度はそれぞれ 100% と 99.6% でした。 しかし、結果はその後の確認研究では確認されませんでした。 ヤンら。 異所性妊娠の検出におけるアドレノメデュリン (ADM) の感度と特異度は、それぞれわずか 53.50% と 85.00% であると報告しました8。 ただし、これらの要因は、結果が矛盾していたり​​、感度や特異度が低いため、実用性が限られています。

Data Independent Acquisition (DIA) は、複雑な混合物からの高速かつ高感度なタンパク質プロファイリングを可能にする新しい定量的プロテオミクス技術です。 この検出により、すべての脂質 (豊富なピークと豊富なピークの両方) を明確に同定および定量化できます。新しいスキャン機能とデータ処理ワークフローを利用する DIA は、定量的プロテオミクス分析に関連する期待にパラダイム シフトをもたらします 9。 この研究の目的は、データ独立取得 (DIA) に基づく定量的プロテオミクスを適用して、異所性妊娠の血清学的分子マーカーをスクリーニングすることでした。

この研究では、臨床評価、β-hCG、および膣超音波検査の後に、子宮外妊娠の女性36名と正常な妊娠初期の女性36名を対照として採用しました。 人口統計情報と臨床的特徴を表 1 に示します。妊娠転帰には、36 人 (50.0%) の生存可能な IP と 36 人 (50.0%) の EP が含まれていました。 27 個 (75.0%) の EP が卵管に配置され、9 個 (25.0%) が子宮切開部に配置されました。 両グループの女性は妊娠の初期段階にあり、最終月経の初日までに決定された年齢および在胎週数（P > 0.05）に関して有意差は観察されませんでした。 さらに、β-hCG レベルはすべてのサンプルで測定可能であり、EP グループでは IP グループよりも有意に (P < 0.001) 低かった (表 1)。

活性を評価するための血清サンプル中の潜在的なバイオマーカーは、データ独立取得 (DIA) プロテオミクスを使用してスクリーニングされました。 図 1 に示すように、評価された 5 つのサンプルでは、​​各サンプルに複数の肯定的な点があります。 EP グループの血清サンプル中の TSP1、GSTO1、INHBC、CLEC3B、および ECM-1 の強度は、IP グループのものとは大きく異なりました。 これらの結果は、これらの血清学的マーカーが EP の診断の有用な標的である可能性があることを示しています。

IP グループと EP グループの間で差次的に発現されたタンパク質のボルケーノ プロット (A) とクラスター ヒートマップ (B)。

血清中のTSP1、GSTO1、INHBC、CLEC3B、ECM-1およびβ-hCGの発現をELISAを使用して測定した(n = 36)。 図 2 に示すように、GSTO1 の発現レベルは、正常妊娠の患者よりも EP 患者の方が有意に高かった (P = 0.01)。 CLEC3B は EP と IP の間に差を示さなかったが、TEP における CLEC3B の発現レベルは有意に減少した (P = 0.04)。興味深いことに、EP および TEP における ECM-1 濃度は IP における ECM-1 濃度よりも有意に低かった (P < 0.001)。 EP および TEP 妊娠では、β-hCG レベルが通常の妊娠よりも有意に低かった (P < 0.001)。 3 つのグループ間で TSP1、INHBC、または CLEC3B に統計的に有意な差はありませんでした。

IPおよびEP女性の血清中のTSP1、GSTO1、INHBC、CLEC3B、ECM-1およびβ-hCGの濃度。 データは平均±標準偏差として表示されます。

在胎週数に応じたサブグループ解析（< 50 対 ≧ 51 日）では、在胎期間 51 日以上の IP 患者と比較して、在胎期間 51 日以上の EP 患者の GSTO1 レベルが有意に高かった（P = 0.01）。在胎齢50日未満のEP患者（P = 0.02）。 在胎期間が 50 日未満の EP 患者の ECM-1 濃度は、IP 患者の ECM-1 濃度よりも有意に低かった (P = 0.01)。 在胎期間が 51 日以上の EP 患者でも、同様に低いレベルの ECM-1 が観察されました (P < 0.001)。 さらに、在胎齢 51 日以上の EP 患者の β-hCG 濃度は、在胎齢 51 日以上の IP 患者のβ-hCG 濃度よりも低かった（P = 0.001）（図 3）。

在胎週数（< 50 対 51 日）に応じた IP および EP 女性の血清中の TSP1、GSTO1、INHBC、CLEC3B、ECM-1、および β-hCG 濃度のサブグループ分析。 データは平均±標準偏差として表示されます。

ROC 曲線を使用して、診断検査として GSTO1、INHBC、β-hCG、およびさまざまな組み合わせの感度/特異度、陽性/陰性的中率、尤度比 (LR) および曲線下面積 (AUC) を評価しました。 表 2 および図 4 は、EP の診断における GSTO1、ECM-1、β-hCG の増加およびさまざまな組み合わせレベルの有意な識別能力を示しています。

GSTO1、ECM-1、β-hCGの受信機動作特性曲線。

詳細には、カットオフ 4343 pg/mL の GSTO1 は、単一血清として感度 63.89% (95% 信頼区間 (CI)、46.22 ～ 79.18) および特異度 69.44% (95% CI、51.89 ～ 83.65) を達成しました。 EP 予測マーカー (AUC: 0.70 (95% CI, 0.58–0.82))、LR 2.09。 ECM-1 濃度 4732 pg/mL を対照群の EP 診断のカットオフとして使用した場合、感度は 72.22% (95% CI、54.81 ～ 85.80)、特異度は 75.00% (95% CI) でした。 、57.80〜87.88）をEP予測用の単一血清マーカーとして使用し（AUC：0.82（95％CI、0.72〜0.91））、LRは2.89でした​​。 24,300 mIU/mL のカットオフでの β-hCG は、感度 80.56% (95% CI、63.98 ～ 91.81) および特異度 77.78% (95% CI、60.85 ～ 89.88) を達成しました。 β-hCG の AUC は 0.83 (95% CI: 0.74 ～ 0.93)、LR は 3.63 でした。 すべての係数を組み合わせると、式 y = (0.0003*GSTO1)-(0.001*ECM1)-(0.00003*hCG) + 3.518 を構築しました。 これら 3 つの血清学的マーカーを組み合わせた検出では、AUC 0.93 (95% CI、0.88 ～ 0.99)、感度 88.89% (95% CI、73.94 ～ 96.89)、特異度 86.11% (95% CI、70.50 ～) でした。 95.33)、LR 6.40。

子宮外妊娠の診断が在胎初期における臨床的な課題であることを考えると、子宮外妊娠の診断を簡素化し改善するためのバイオマーカーをどのように探索するかが研究の焦点となっています。いくつかの研究では、卵管異所性妊娠の単一の診断バイオマーカーは存在しないことが実証されています。十分にテストされており、満足のいく結果が得られています10。 複数の血清マーカー分析を使用することは、EP の診断に対する可能な解決策となる可能性があります。 この研究では、GSTO1、ECM-1、β-hCG が、特に 3 つの因子を組み合わせた場合に最高の感度と特異性を備えた EP の早期診断のための血清学的マーカーである可能性があることを発見しました。

私たちが選択するマーカーはすべて生物学的に妥当なものです。グルタチオン トランスフェラーゼ (GST) は、腫瘍の進行や異物 (環境汚染物質など) の代謝に関連するトランスフェラーゼの大きなファミリーです 11。 Omega-GST 1 はさまざまな組織に広く存在することが確認されており、さまざまな生物学的酵素、特にヒ素の生体内変換に関与する酵素の活性を持っています 12、13、14。 いくつかの研究では、妊娠中の反復性中絶とGSTO1変異との間に統計的関係があることが判明しています。 彼らはさらに、この関係が GSTO1 変異によって引き起こされるアスコルビン酸レダクターゼ活性とヒ素代謝の変化に関連していると推測しました 15。 妊娠と GSTO1 の関係に関する研究では、GSTO1 が胎児の子宮内発育制限に関連していることも判明しました 16,17。 この研究では、妊娠 51 日を超えて、IP 群と EP 群の GSTO1 レベルに有意な差があることがわかりましたが、その差の感度と特異度は高くありませんでした。

細胞外マトリックスタンパク質 1 (ECM-1) は、通常、機能的な結合コアタンパク質として機能し、さまざまなタンパク質と相互作用して血管新生と腫瘍の増殖を調節する糖タンパク質です 18。 例えば、ECM-1 とマトリックスメタロプロテイナーゼ 9 (MMP9)、上皮成長因子受容体 (EGFR)、CX3CL1 および CCL14 との相互作用は、多くの疾患の発生と発症に関与しています 19、20、21。 グラウブナーら。 は、妊娠の初期段階で大量の ECM1 が子宮内膜上皮で観察され、これが脱落膜化と着床の準備に関連している可能性があると提案しました 22。 妊娠が進行するにつれて、ECM-1 の量もそれに応じて変化し、ECM-1 が妊娠と胎児の発育の維持に重要な役割を果たしていることが示唆されます 23,24。 ハナンら。 たちは、CX3CL1とCCL14がECM-120を調節することによって妊娠初期の栄養膜細胞の遊走を促進することを発見した。 そこで、ECM-1 と EP の関係を調べたところ、IP 群と EP 群の間に有意な差が見出され、早期 EP の診断における ECM-1 の可能性が示唆されました。

妊娠発達の他のマーカーはそれほど重要ではありませんでした。トロンボスポンジン 1 (TSP-1) は、インビトロで血小板活性化をモニタリングするための感度の高い指標です 25。 研究によると、TSP-1の発現は妊娠と一定の関係があり、筋肉組織ごとの発現レベルは妊娠のさまざまな段階で異なり、これにより妊娠中の血管の正常な形成が確保され、血管の安定性が維持されます。ベッド26、27。 インヒビン ベータ C (INHBC) はトランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β) ファミリーに属し、胎盤および子宮内膜に広く存在し、抗細胞増殖効果があります 28、29、30。 アブドリら。 およびフォルテスら。 INHBC 遺伝子がヒツジとウシの生殖形質の遺伝に関与していることを指摘した 31,32 。また、一部の学者は INHBC が胚盤胞の着床プロセスに関与していると指摘した 33。 C タイプ レクチン ドメイン ファミリー 3 メンバー B (CLEC3B) は、プラスミノーゲン クリングル 434 に対して特異的結合効果を持つ結合タンパク質です。 ロシャら。 は、胎児が妊娠中に CLEC3B の分泌を刺激する可能性があるため、CLEC3B が妊娠初期の診断に役割を果たしていると提案しました 35。 残念ながら、この研究では、IP グループと EP グループの間でこれら 3 つのマーカーに有意な差は見つかりませんでしたが、さらなる研究が必要です。

EP の最も一般的に使用される血清学的指標として、β-hCG は早期の異所性妊娠の診断において非常に重要な役割を果たします。 多くの場合、低レベルの β-hCG は EP の可能性を疑うかもしれませんが、β-hCG だけでは EP を確認または除外することはできず、これは我々の実験結果と一致していました 36,37,38。 IP 群と EP 群の間には有意な差があったが、EP の診断に対する β-hCG の感度と特異度は低く、GSTO-1 と ECM-1 は同じ結果を示しました。 しかし、β-hCG、GSTO-1、および ECM-1 を組み合わせると、感度と特異度の両方が大幅に増加し、EP の早期診断の可能性が示唆されました。

単一血清バイオマーカー測定の成功は限られているため、数人の研究者は、卵管異所性妊娠を診断するために複数のマーカー分析を使用する可能性を調査し始めています。 プロゲステロンとβ-hCGのレベルを調べたところ、予備研究で、血漿β-hCG < 3000 IU/lおよび血漿プロゲステロン< 40 nmol/lであれば、感度88%、特異度82で卵管異所性妊娠を予測できることが判明した。 %39。 ある後ろ向き研究では、EP、自然流産、または生存可能な子宮内妊娠と診断された救急部門の女性289人を分析し、研究者らはこれらの患者の血清プロゲステロン、hCG、およびアクチビンA濃度を収集して統計分析を行った40。 彼らの発見は、プロゲステロン (< 10 ng/ml)、hCG (< 6,699 IU/ml)、およびアクチビン A (< 0.26 ng/ml) のカットオフが ROC 分析によって最適化され、3 つのバイオマーカーすべてを利用したマルチマーカーパネルが感度は 70%、特異度は 69%40。 私たちの研究では、複数のマーカーを単一の検査に組み合わせることで、個々のタンパク質よりも優れた診断が可能になるというこれらの発見も裏付けられています。さらに、私たちの研究の結果は、感度と特異性の点で上記の研究の結果と同様でした。

この実験には限界があります。 第一に、これらの発見は予備的なものであると考えられており、分析の多くは臨床現場で日常的に使用されていません。 将来の計画の外部検証は、別のサンプル セットで実施されます。 第二に、サンプルサイズが比較的小さいため、結果にばらつきが生じる可能性があります。 将来の研究では、より大きなサンプルサイズを使用する必要があることが示唆されています。 さらに、IP グループと EP グループのさまざまなタンパク質の結果にはほとんど差が見られず、臨床迅速検査指標には適用できない可能性があります。

結論として、本研究は、血清中のGSTO1/ECM-1/β-hCGがEPの早期診断に潜在的に有用なバイオマーカーである可能性があることを明らかにしており、これはより大きなサンプルサイズを用いた研究で確認されるべきである。我々はこの研究結果を皆様に発表したいと考えている。研究デザインや研究アイデアにおいて後続の研究者にインスピレーションを与える。

EP 群の対象基準には、妊娠 4 ～ 12 週、腹痛、出血およびその他の臨床症状、経腟超音波検査で確認された EP の診断（卵管妊娠、子宮切開瘢痕妊娠、子宮角妊娠を含む）が含まれていました。 閉経歴があり、血清β-hCGが増加しているが、超音波検査で診断が確認されていないか、保存的治療後に改善が確認されていない女性は除外された。 子宮内妊娠（IP）グループの対象基準には、妊娠4～12週、腹痛、出血、その他の臨床症状がないこと、超音波検査で子宮胎児芽が確認されていることなどが含まれた。 すべての患者について、年齢、在胎週数、血清β-hCG濃度、プロゲステロン濃度、臨床診断などの臨床データが記録されました。この研究は、四川大学西中国第二病院の倫理委員会によって承認されました（番号124）。すべての患者はインフォームドコンセントフォームに署名しました。

EP 患者と IP 患者の末梢静脈血サンプル 2 ～ 3 ml をそれぞれ 3 級 A 病院で収集しました。 サンプルを 1000 rpm、4 °C で 10 分間遠心分離し、血清を分離して包装し、使用するまで -80 °C で保管しました。 すべてのサンプルは血縁関係のない漢民族から選択されました。

10 個の血清サンプル (5 人の EP 患者と 5 人の IP 患者から) を使用して、データ独立収集 (DIA) によるプロテオミクス スクリーニングを実行しました。 選択されたサンプルはすべて、年齢と在胎週数が一致しました (補足の表 1 を参照)。

最初の段階はサンプルの抽出と品質管理です。 まず、各サンプル (トリプシン阻害剤を含む) からの 10 μl の血清をカラム内の樹脂スラリーに室温 (RT) で添加しました。 混合後、カラムを回転装置に置き、1 時間回転させました。 次に、底と蓋を取り外し、カラムを 2 ml EP チューブに入れ、4 °C、1,000 g で 2 分間遠心分離しました。 第三に、血漿から多量に含まれる上位 12 個のタンパク質を除去した後、溶出したサンプルを真空凍結乾燥によって保存しました。 凍結乾燥サンプルを再溶解のために100μl SDSに添加し、続いて12,000gで10分間室温で遠心分離した。 上清は全タンパク質溶液であり、その濃度はビシンコニン酸 (BCA) 法によって測定されました。 最後に、各サンプル (8 μg) を 12% SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動 (SDS-PAGE) によって分離しました。 その後、分離したゲルをクーマシーブリリアントブルー染色により染色し、続いて背景が透明になるまで蒸留水で洗浄した。 品質管理のために、ImageScanner を使用してゲルをスキャンし、画像に従って追跡実験が可能かどうかを判断しました。

第二段階はDIA実験です。 まず、タンパク質の定量後、30 μg のサンプルを限外濾過チューブに入れ、120 μl の還元剤バッファー (10 mM DTT、8 M 尿素、100 mM TEAB; pH 8.0) と 60 °C で 1 時間反応させました。 反応後、IAAを最終濃度が50mMになるまで添加し、反応時間は光なしで室温で40分であった。 12,000 rpm、4 °C で 20 分間遠心分離した後、収集チューブの底の溶液を廃棄しました。 その後、100μlの緩衝液(300mM TEAB)をチューブに加え、12,000rpmで20分間遠心分離を2回行った。 コレクションチューブを交換した後、100μlのバッファー（300mM TEAB）および2μlのシーケンシンググレードのトリプシン溶液（1μg/μl）を限外濾過チューブに加え、37℃で12時間反応させた。 酵素分解後のペプチドを、12,000 rpmで20分間遠心分離した後に収集した。 続いて、50μlの緩衝液(200mM TEAB)をチューブに添加し、12,000rpmで20分間遠心分離した。 チューブの底の溶液を収集し、凍結乾燥した。 次に、酵素分解および凍結乾燥後、ペプチドを1 mlの0.1% TFAで再溶解し、RP-C18固相抽出(SPE)カラムで脱塩した。 第三に、LC-MS/MS 分析では、IRT 標準サンプルと被検サンプルを体積比 1:10 で混合し、質量分析を行いました。

高 pH 液相分離と液体質量分析の後、各サンプルの酵素分解ペプチドがコンピューター上で個別に収集され、データ分析用の Spectreonaut Pulsar X ソフトウェアを使用してスペクトル ライブラリが確立されました。 各グループの反復値に対して t 検定を実行して、各比較グループの変化倍数と P 値を計算し、次に 2 標準スクリーニングを実行しました (変化倍数 = 1.2、P 値 < 0.05)。 タンパク質 (変化倍数 > 1.2 または < 5/6、P 値 < 0.05) は、有意に差次的に発現されるタンパク質であるとみなされ、色でマークされてリストされます。

タンパク質の大規模サンプル検証（変化倍率 > 1.2、P 値 < 0.01）は、RayBiotec, Inc. (ジョージア州ノークロス)、R&D Systems (ミネソタ州ミネアポリス) から購入した市販のキットを使用した酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって実行されました。 、Abbexa, Inc.（中国、北京）。 実験は、メーカーの推奨手順に従って行われました。

血清中のトロンボスポンジン 1 (TSP1)、グルタチオン S トランスフェラーゼ オメガ 1 (GSTO1)、インヒビン ベータ C 鎖 (INHBC)、テトラネクチン (CLEC3B)、細胞外マトリックス タンパク質 1 (ECM-1) および β-hCG の濃度IP および EP の女性は、平均 ± 標準偏差として表示されます。 ELISA 検証結果に従って 2 つのグループの独立したサンプルに対して t 検定を実施し、P 値 < 0.05 を統計的に有意であるとみなしました。 予測モデルの校正度を評価するために、Hosmer-Lemeshow 検定が実行されました。 ROC 曲線は GraphPad Software (San Diego, CA) によって作成され、曲線下面積 (AUC)、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率を計算して EP の診断価値を評価しました。

すべての被験者は、研究に参加する前に、参加についてのインフォームドコンセントを与えました。 この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、プロトコールは四川大学西中国第二病院倫理委員会によって承認されました(no.124)。

この研究のために生成されたすべてのデータセットは記事内で利用できます。

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この研究プロジェクトにご協力いただいた皆様に感謝いたします。

著者 Dan Ma と Ruiqing Yang も同様に貢献しました。

中国四川省成都、四川大学西中国第二大学病院リハビリテーション科

ダン・マ

中国四川省成都の四川大学西中国医科大学

Dan Ma、Ruiqing Yang、Yunlong Chen、Zhenyi Huang、Yuxin Shen

中国四川省成都、教育省、女性と子供の先天異常および関連疾患の主要研究室（四川大学）

ダン・マ

中国四川省成都市、四川大学西中国病院リハビリテーション医学センター

ヘ・チェンキ

中国四川省成都市にあるリハビリテーション医学の主要研究所

ヘ・チェンキ

中国四川省成都、国立口腔疾患臨床研究センター口腔疾患国家重点研究所

趙立星

中国四川省成都市、四川大学西中国口腔科病院矯正歯科

趙立星

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DMとRYが原稿を書きました。 RY と YC は検査手順を実行しました。 ZH は統計分析を実行しました。 YSはデータを収集し、分析しました。 CH と LZ は改訂された実験を設計し、原稿を批判的に改訂しました。 著者全員が原稿をレビューしました。

何成斉または趙立星に相当します。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Ma, D.、Yang, R.、Chen, Y. 他データ非依存取得 (DIA) プロテオミクスを使用した異所性妊娠の非侵襲的診断バイオマーカーの同定: パイロット研究。 Sci Rep 12、19992 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-23374-8

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受信日: 2022 年 4 月 23 日

受理日: 2022 年 10 月 31 日

公開日: 2022 年 11 月 21 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23374-8

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